Wirksamkeit und Sicherheit normoxischer allogener mesenchymaler Nabelschnurstammzellen, die als Zusatzbehandlung bei Patienten mit schwerem COVID verabreicht werden

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 12520 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Die Entzündungsreaktion bei COVID-19 trägt wesentlich zur Schwere der Erkrankung bei. Mesenchymale Stammzellen (MSCs) haben das Potenzial, Entzündungen zu lindern und die Mortalität sowie die Verweildauer bei COVID-19-Patienten zu reduzieren. Wir untersuchten die Sicherheit und Wirksamkeit von normoxisch-allogenen Nabelschnur(NA-UC)-MSCs als Zusatzbehandlung bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung. Von Januar bis Juni 2021 wurde in drei großen Krankenhäusern in ganz Java, Indonesien, eine doppelblinde, multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Studie mit Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung durchgeführt. Die teilnahmeberechtigten Teilnehmer (n = 42) wurden zufällig zwei Gruppen (1:1) zugeteilt, nämlich der Interventionsgruppe (n = 21) und der Kontrollgruppe (n = 21). Die UC-MSC-Dosis betrug 1 × 106/kg Körpergewicht an den Tagen D0, D3 und D6. Der primäre Endpunkt war die Dauer des Krankenhausaufenthaltes. Die sekundären Ergebnisse waren neben dem Sicherheitsprofil von NA-UC-MSCs auch die radiologische Progression (Brixia-Score), Atmungs- und Sauerstoffversorgungsparameter sowie Entzündungsmarker. Die Verabreichung von NA-UC-MSCs hatte keinen Einfluss auf die Dauer des Krankenhausaufenthalts von Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung und verbesserte auch nicht den Brixia-Score oder die mMRC-Dyspnoe-Skala besser als Placebo. Dennoch führten NA-UC-MSCs zu einer besseren Erholung des Oxygenierungsindex (120,80 ± 72,70 Ausgangswert gegenüber 309,63 ± 319,30 D + 22, p = 0,038) und der Sauerstoffsättigung (97,24 ± 4,10 % gegenüber 96,19 ± 3,75 % bei Placebo). p = 0,028). Darüber hinaus verzeichnete die Behandlungsgruppe im Vergleich zur Placebogruppe einen deutlich geringeren Anstieg des PCT-Spiegels bei D + 22 (1,43 vs. 12,76, p = 0,011). Bis T + 91 wurden keine Nebenwirkungen, auch keine schwerwiegenden, registriert. Die NA-UC-MSC-Therapie ist eine sehr sichere Ergänzung für COVID-19-Patienten. Es verbessert das Sauerstoffprofil und birgt das Potenzial, Entzündungen zu unterdrücken.

Das Auftreten der Coronavirus-Pandemie 2019 (COVID-19) hat die Notwendigkeit einer optimierten Arzneimittelentwicklung und -validierung innerhalb eines verkürzten Zeitrahmens deutlich gemacht1,2. Während die meisten COVID-19-Patienten keinen Krankenhausaufenthalt benötigen, beeinträchtigen der häufige Ausbruch schwerer Fälle und die Einführung neuer Varianten die Verfügbarkeit von Krankenhausbetten und können die Sterblichkeit erhöhen. Bei diesen Patienten kommt es häufig zu einem akuten Atemnotsyndrom (ARDS), das letztendlich zu einem Multiorganversagen führt3. Letzteres kann durch die Anheftung des SARS-CoV-2-Virus an die Rezeptoren von Zielorganen und auch durch eine Zytokinsturmreaktion ausgelöst werden4,5.

Die Schwere der Erkrankung wird nicht durch die SARS-CoV-2-Viruslast bestimmt, sondern durch die Entzündungsreaktion, die in Plasmaproben quantifiziert werden kann6,7. Die ungewöhnlich erhöhten proinflammatorischen und antiinflammatorischen Zytokine bei schwer erkrankten COVID-19-Patienten, die als „Zytokinsturm“ bezeichnet werden, lassen darauf schließen, dass diese Patienten über ein gestörtes Immunsystem verfügen7,8. Dazu gehören unter anderem VEGF, TNF-α, SCF, LIF, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, IL-17A, IL-18 , IL-1β und IFN-γ9. Der Zytokinsturm führt anschließend zum Zytokin-Release-Syndrom (CRS), das zusammen mit der Chemokin-Freisetzung die Grundlage für das Versagen mehrerer Organe bildet4,10.

Da keine zugelassenen Arzneimittel nachweislich die Viruslast reduzieren, ist jede Therapie bei COVID-19 auf die Verbesserung der Symptome und der Immunantwort ausgerichtet11,12,13. Daher wurde die Entdeckung und Untersuchung verschiedener Verbindungen und biologischer Stoffe (z. B. Zellen) durchgeführt, teilweise angetrieben durch anhaltende Verwirrung und Verzweiflung. Insbesondere mesenchymale Stammzellen (MSCs) sind biologische Wirkstoffe mit starken angiogenetischen, antiapoptotischen, entzündungshemmenden und immunmodulatorischen Eigenschaften, die sich alle positiv auf die Genesung von COVID-19-Patienten auswirken14,15. Mehrere klinische Studien haben herausgefunden, dass die MSC-Therapie die Mortalität senkt und die Genesung bei schwerer COVID-19-Erkrankung fördert, ein Ergebnis, das durch eine aktuelle Metaanalyse16,17 untermauert wird. Beispielsweise ergab eine indonesische Studie, dass der IL-6, ein entzündungsförderndes Zytokin, und die Ferritinspiegel bei Patienten, denen MSCs verabreicht wurden, verringert waren14. In einem anderen Fall wurden das PaO2/FiO2-Verhältnis und das radiologische Profil bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung nach einer Nabelschnur-MSC-Therapie drastisch verbessert15.

Neben diesen Potenzialen ist ein bemerkenswerter Aspekt der Anwendung allogener MSCs ihre Wirtschaftlichkeit. Zunächst werden sie durch die Entnahme von Nabelschnurblut oder das Zerschneiden von Wharton-Gelee (WJ), das in praktisch allen Krankenhäusern mit Entbindungsstationen erhältlich ist, und deren Kultivierung in Flaschen18 hergestellt. Sie können 12–13 Zyklen lang passagiert werden, bevor eine Wachstumsverlangsamung beobachtet wird19. Zweitens erfordern UC-MSCs im Gegensatz zu ihren Sekretom-Derivaten eine weniger hochentwickelte Ausrüstung für die Verarbeitung; Die Sammlung ist nicht-invasiv, verfügt über reichlich Quellen, hat immunmodulatorische Eigenschaften und ein geringes Abstoßungsrisiko14,20. Bezüglich der verabreichten Dosis haben wir eine sorgfältige Auswahl auf der Grundlage mehrerer klinischer Studien getroffen und beschlossen, die UC-MSCs mit einer Dosis von 1 × 106/kg Körpergewicht an den Tagen D0, D3 und D6 zu verwenden (ClinicalTrials.gov ID: NCT04333368). Auf dieser Grundlage untersuchten wir die Sicherheit und Wirksamkeit unserer normoxisch-allogenen (NA)-UC-MSCs (die Qualitätskontrolle des Produkts siehe Anhang 1) als Zusatzbehandlung bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung.

Bei der Rekrutierung von Patienten wurden sowohl die Richtlinien des indonesischen Gesundheitsministeriums zu COVID-19 als auch die Kriterien von Wu Z, McGoogan JM zur Kategorisierung von schwerem COVID-19 herangezogen21,22. Schweres COVID-19 wurde als COVID-19-Pneumonie definiert, zusätzlich zu mindestens einem der folgenden: SpO2 ≤ 93 % der Raumluft, PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg oder eine Atemfrequenz ≥ 30 Atemzüge/Minute. Vom 30. Januar bis 24. Juni 2021 wurden 48 Probanden rekrutiert (von 48 Screening-Kandidaten). Das Screening wurde in den drei oben genannten Krankenhäusern in ganz Java, Indonesien, durchgeführt. Sechs Probanden wurden von der Studie ausgeschlossen, weil sie entweder vor Beginn der Studie verstorben waren oder die Ausschlusskriterien erfüllten. Insgesamt wurden 42 teilnahmeberechtigte Probanden in zwei gleiche Gruppen randomisiert: 21 in der Interventionsgruppe und 21 in der Placebo-Kontrollgruppe. Dies ist eine doppelblinde, randomisierte Studie, die vom Sponsor Contract Research Organization (CRO) organisiert wird. Die Randomisierung erfolgte nach der Blockgröße-4-Methode für die beiden Testgruppen mit insgesamt 42 vom CRO vorbereiteten Zahlen. Die Entnahme von Blutproben und anderen Parametern erfolgte gemäß den Studienmethoden. Insgesamt 14 Patienten, sieben in jeder Gruppe, starben vor dem Ende des Beobachtungszeitraums (siehe Einzelheiten in Ergänzung 2). Der detaillierte Prozess der Probandenrekrutierung ist in Abb. 1 dargestellt.

Rekrutierungsprozess für Teilnehmer. Hinweis: NA-UC-MSCs (normoxisch-allogene mesenchymale Nabelschnurstammzellen).

Der allgemeine Vergleich zwischen den NA-UC-MSCs und den Placebogruppen ist in Tabelle 1 zusammengefasst. Es gab keine signifikanten Unterschiede bei den meisten Ausgangsmerkmalen der Probanden zwischen den beiden Gruppen. Das Durchschnittsalter der Teilnehmer der Interventions- und Kontrollgruppe betrug 56,10 bzw. 55,86 Jahre. Das durchschnittliche Körpergewicht betrug 68,05 bzw. 68,33 in der Interventions- und Kontrollgruppe. Darüber hinaus wurden die Probanden in beiden Gruppen gleichmäßig nach Geschlecht geschichtet. Es wurde kein Unterschied in der Vorgeschichte beobachtet, was durch Diabetes, Bluthochdruck, chronische Nierenerkrankungen, kongestive Herzinsuffizienz (CHF), chronische Lebererkrankungen, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Schlaganfall, Autoimmunerkrankungen und aktiven Raucherstatus angezeigt wurde.

Der durchschnittliche Krankenhausaufenthalt bei Probanden, die NA-UC-MSCs erhielten, betrug 20,81 ± 12,25 Tage im Vergleich zu Kontrollpersonen, die 16,81 ± 5,63 Tage behandelt wurden, wie in Tabelle 2 gezeigt. Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Dauer des Krankenhausaufenthalts zwischen den beiden beobachtet Gruppen.

Tabelle 3 und Abb. 2 zeigen die durchschnittlichen Brixia-Werte der Probanden über beide Gruppen und Zeitpunkte hinweg. Die Brixia-Scores wurden durch Auswertung der Röntgenuntersuchung des Brustkorbs der Probanden an den Tagen 0, 15 und 22 der Intervention ermittelt. Obwohl kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen erkennbar war, konnten NA-UC-MSCs den Brixia-Score am 15. und am darauffolgenden 22. Tag erfolgreich lindern.

Mittlere Brixia-Werte an den Tagen 0, 15 und 22 der Behandlung.

Tabelle 4 und Abb. 3 zeigen die mMRC-Dyspnoe-Scores, während Tabelle 5 und Abb. 4 die PEF- und 6-MW-Testergebnisse näher erläutern. Sowohl die NA-UC-MSCs als auch die Kontrollgruppe zeigten an den Tagen 15 und 22 nach der Behandlung eine Verbesserung der Dyspnoe-Scores. Allerdings schien die Verabreichung von MSCs die Dyspnoe-Werte im Vergleich zur Kontrolle weder zu lindern noch zu verschlimmern. Ein ähnliches Muster ist beim 6-MW-Test zu beobachten, bei dem zu keinem Zeitpunkt ein Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt wurde.

MMRC-Dyspnoe-Skala in der Interventions- und Kontrollgruppe.

PEF und 6 MW-Abstand in beiden Behandlungsgruppen.

Tabelle 6 und Abb. 5 zeigen den Oxygenierungsindex, die Dauer der Oxygenierung und die Sauerstoffsättigung für beide Gruppen zu unterschiedlichen Zeitpunkten. Insgesamt kann gefolgert werden, dass NA-UC-MSCs den Oxygenierungsindex deutlich verbesserten. Dies wurde in der Kontrollgruppe nicht beobachtet. Interessanterweise begünstigte auch die Sauerstoffsättigung am 22. Tag die Interventionsgruppe.

Oxygenierungsindex und Sauerstoffsättigung in beiden Behandlungsgruppen.

Tabelle 7 und Abb. 6 zeigen, dass die Verabreichung von NA-UC-MSCs die PCT-, ESR- und CRP-Werte im Vergleich zu Placebo nicht veränderte. Trotzdem zeigt Abb. 6 die Entwicklung der PCT-, ESR- und CRP-Werte an den Tagen 15 und 22 nach der Intervention. In beiden Gruppen wurde eine deutliche Verringerung der CRP-Werte beobachtet. Anschließend führten wir eine zusätzliche Analyse durch, indem wir die Differenz der PCT-Werte zwischen dem Ausgangswert und dem 22. Tag in den beiden Gruppen verglichen. Wie in Tabelle 8 gezeigt, verzeichnete die Behandlungsgruppe einen deutlich geringeren Anstieg des PCT-Werts als die Kontrollgruppe (mittlere Änderungen 1,43 vs. 12,76, p = 0,011).

Entwicklung der PCT-, ESR- und CRP-Werte an den Tagen 15 und 22 nach der Intervention. In beiden Gruppen wurde eine deutliche Verringerung der CRP-Werte beobachtet.

Insgesamt verstarben 14 Probanden (33,3 %) im Verlauf der Therapie. Von den Verstorbenen gehörten sieben (16,7 %) zur NA-UC-MSC-Gruppe und die anderen sieben (16,7 %) gehörten zur Kontrollgruppe. Diese Probanden wurden dann als „frühzeitig abgebrochene“ Patienten klassifiziert.

Die intravenöse Verabreichung von NA-UC-MSCs hatte keinen Einfluss auf die Dauer des Krankenhausaufenthalts bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung. Diese Studie bestätigte jedoch die Sicherheit der NA-UC-MSC-Therapie bei diesen Probanden. Wir wählen die Dauer des Krankenhausaufenthalts als primären Endpunkt, da wir frühere Studien klären möchten, in denen festgestellt wurde, dass die Dauer des Krankenhausaufenthalts und der Aufenthalte auf der Intensivstation in der Versuchsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe kürzer waren. Allerdings waren die meisten Unterschiede statistisch nicht signifikant23,24. Daher sollten weitere Studien mit UC-MSCs auch die Dauer der Intensivpflege und nicht den gesamten Krankenhausaufenthalt an sich berücksichtigen.

Der Brixia-Score ist ein neues, wirksames Instrument zur Bestimmung des aktuellen Zustands und der Prognose einer Lungenentzündung bei COVID-19-Patienten. Es wurde von Borghesi et al.25,26 erfunden und anschließend weltweit adaptiert. In unserer Studie wurde festgestellt, dass NA-UC-MSCs die Brixia-Werte auf ähnliche Weise wie das NaCl-Placebo lindern. Ein ähnlicher Befund wurde von Abdullah et al.27 entdeckt, bei dem stattdessen MSC-Sekretome verabreicht wurden. Die Ähnlichkeit zwischen den beiden Gruppen deutete darauf hin, dass die NA-UC-MSC-Therapie ein sicherer Ansatz für die Zusatzbehandlung ist. Allerdings kann die Abgabe von MSCs oder Sekretomen an das Ziellungengewebe beeinträchtigt sein.28.

Sauerstoffsättigung, Dyspnoe und Sauerstofftherapie sind entscheidende Inventare bei der Behandlung von COVID-19-Patienten. Ersteres und Mittelmaß haben sich als Indikator für das Überleben eines Patienten etabliert29, während Letzteres ein relativ einfaches, heuristisches Hilfsmittel ist, das als Gegenmaßnahme zur Bewältigung des Problems dient30. In unserer Studie konnten wir nicht zeigen, dass die NA-UC-MSC-Therapie das Fortschreiten der mMRC-Dyspnoe-Skala beeinflusst oder die Dauer der Oxygenierung verkürzt, was mit den Erkenntnissen von Shi et al. übereinstimmt. (2021), der darauf hinwies, dass die Verabreichung von UC-MSCs nur dann von Vorteil wäre, wenn diese Parameter im akuten progressiven Stadium der SARS-CoV-2-Infektion verabreicht würden31. Interessanterweise begünstigte die periphere Sauerstoffsättigung die MSC-Gruppe am 22. Tag (97,24 % vs. 96,19 % bei den Kontrollpersonen), und zusätzlich stieg der Oxygenierungsindex (PaO2/FiO2) bis zum 22. Tag in der Interventionsgruppe um 156 % des Ausgangswerts. Letzteres wiederholt die Ergebnisse einer Studie von Iglesias et al. (2021), bei deren fünf Teilnehmern sich der Oxygenierungsindex innerhalb einer Woche nach der Behandlung mit NA-UC-MSCs von 76 auf 154 verbesserte.32 Wie jedoch ein weiter nachgelagerter Parameter durch die Umgehung des Geltungsbereichs einer weiter vorgelagerten Variablen (Dyspnoe) beeinflusst wird und Sauerstofftherapie) unterliegt einer vertieften Untersuchung. Darüber hinaus unterschied sich eine weiter entfernte Variable, die sechs Minuten lang zurückgelegte Distanz, in beiden Gruppen über die beiden Bewertungspunkte hinweg nicht.

Wir haben auch die Werte von drei wichtigen Entzündungsmarkern verfolgt: PCT, ESR und CRP. Von den dreien zeigte nur CRP in beiden Gruppen eine signifikante Verringerung. Dies deutete darauf hin, dass es keinen Unterschied in der bakteriellen Koinfektion zwischen den Gruppen gibt, da PCT ein starker Biomarker für Entzündungen bakteriellen Ursprungs ist33. Obwohl keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen beobachtet wurden, gelang es uns, die CRP-Werte in den MSCs und den Kontrollgruppen (53,57 mg/ml und 44,54 mg/ml) nach 22 Tagen zu senken, was letztendlich zu einer ausreichenden Sicherheit der MSCs führt. Zum Vergleich ergab eine Studie von Karyana et al.34 an neun Patienten einen mittleren 28-Tage-CRP-Wert von 0,45 mg/L in der MSC-Gruppe, verglichen mit 1,1 mg/L in der Placebo-Gruppe. Die verwendeten MSCs waren jedoch embryonalen Ursprungs und wurden „DW-MSCs“ genannt, deren Beschaffung und Logistik zusätzliche Schritte erfordern würden; und die Teilnehmer hatten ein geringes Risiko für COVID-19.

Darüber hinaus stellten wir fest, dass die Behandlungsgruppe am 22. Tag der Intervention einen deutlich geringeren Anstieg des PCT-Werts aufwies als die Kontrollgruppe. Procalcitonin ist ein häufig verwendeter diagnostischer Marker bei bakteriellen Infektionen. Frühere Studien zeigten jedoch, dass Procalcitonin bei COVID-19 eher ein Biomarker für die Schwere der Erkrankung als für eine bakterielle Koinfektion ist. Es wurde gezeigt, dass ein hoher Procalcitoninspiegel bei Patienten mit COVID-19 mit der Schwere der Erkrankung, einer erhöhten Aufnahme auf die Intensivstation und der Mortalität verbunden ist. Ein Rückgang des PCT-Spiegels hat sich auch als Hinweis auf eine Erholung von COVID-1935 erwiesen,36. Unsere Ergebnisse lassen darauf schließen, dass die Verabreichung von NA-UC-MSCs wahrscheinlich ein schwereres Fortschreiten von COVID-19 verhindern könnte. Dies erfordert jedoch weitere Untersuchungen.

Klinisch können COVID-19-Fälle als asymptomatisch, leicht, mittelschwer oder schwer mit Atemversagen klassifiziert werden, wobei letzteres am häufigsten zum Tod führt37. In unserer Studie wurden 14 (33,33 %) Todesfälle während des Studienzeitraums gemeldet, die gleichmäßig auf die NA-UC-MSC-Gruppe (7, 16,67 %) und die Kontrollgruppe (7, 16,67 %) verteilt waren. Einem aktuellen Bericht zufolge übersteigt diese Sterblichkeitsrate die in den USA, wo sie bei sauerstoffhaltigen Patienten 12,7 % und bei mechanisch beatmeten Patienten 47,5 % betrug38. Dennoch ist es immer noch vergleichbar mit einer anderen indonesischen Untersuchung von MSCs bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung, bei der 25 % der Todesfälle in der MSC-Gruppe im Vergleich zu 45 % in der Kontrollgruppe auftraten14. Um dies zu untermauern, wurde in der COVID-19-Studie von Wharton's Jelly MSCs eine Sterblichkeitsrate von 30 % in der MSC-Gruppe und 60 % in der Kontrollgruppe festgestellt23.

Die beiden Haupteinschränkungen unserer Studie waren die relativ geringe Anzahl der Teilnehmer und das Fehlen eines Zeitfensters für die Rekrutierung dieser Teilnehmer. Eine größere Anzahl von Probanden würde eine feinere Unterscheidung zwischen wirklich bedeutsamen Assoziationen und solchen, die zufällig entstanden sind, ermöglichen. Da der hierarchische Status der Krankenhäuser in der jeweiligen Region der höchste ist, können potenziell in Frage kommende Patienten zusätzlich vor der Aufnahme von Überweisungspatienten untersucht werden. Wenn ein Fensterzeitraum ordnungsgemäß definiert (d. h. Tage 0–3 seit positiver PCR-Bestätigung) und implementiert worden wäre, wäre ein ausgeprägteres Ansprechen auf die MSC-Therapie zu erwarten31.

Die beiden anderen entscheidenden Einschränkungen waren die Wahl der Entzündungsmarker und ein einziger Verabreichungsweg. In zahlreichen anderen Studien wurden neben ESR und CRP auch Zytokine (z. B. IL-6, TNF-α) und VEGF quantifiziert16,17,39,40. Dies würde es den Autoren ermöglichen, direkter auf die Ursache und den Mechanismus der MSC-Therapie bei der Verbesserung sowohl des Atemwegs als auch des Allgemeinzustands von COVID-19-Patienten zu schließen. Beispielsweise wird ein erhöhter IL-6-Wert vermutlich als Reaktion auf eine Verletzung der Alveolarepithelzellen ausgelöst6, während ein hoher VEGF auf eine kritische Erkrankung hinweisen kann9.

Der Verabreichungsweg der MSCs kann ebenfalls variiert werden, um die Reaktion des Patienten auf die einzelnen Medikamente besser quantifizieren zu können. Es wurde festgestellt, dass die intramuskuläre oder intraorganische Verabreichung von MSCs im Vergleich zur systemischen intravenösen Verabreichung eine robustere Reaktion hervorruft28. Da das Lungenparenchym ein anatomisch ungünstiger Ort für eine lokale Injektion ist, würden wir eine baldige Untersuchung von inhalativen oder intrabronchialen MSCs vorschlagen. Diese beiden Techniken überschreiten die Grenzen der intravenösen Verabreichung und wurden sicher für COVID-19-Patienten eingesetzt41. Obwohl unsere Studie keine nachteiligen Auswirkungen oder eine erhöhte Mortalität festgestellt hat und daher sicher ist, erkennen wir an, dass ein unvorsichtiger Einsatz von MSCs den Patienten schaden kann, indem sie gerinnungsfördernde Nebenwirkungen begünstigt, die sich in Form einer thromboembolischen Ischämie oder einer disseminierten intravaskulären Koagulation äußern28 .

Bei dieser Studie handelte es sich um eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie zur Bewertung von NA-UC-MSCs als ergänzende Behandlung bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung (clinicaltrials.gov-Registrierungsnummer NCT05132972, 24.11.2021). Diese Studie wurde vom Health Research Ethics Committee des National Institute of Health Research and Development (HREC-NIHRD) genehmigt. Ethische Freigabenummer LB.02.01/2/KE.573/2020 erweiterte Nr. LB.02.01/2/KE.582/2021. Alle Experimente wurden gemäß den einschlägigen Richtlinien und Vorschriften durchgeführt.

Die Probanden wurden durch geschichtete Zufallsstichproben ausgewählt und dann mithilfe eines computergestützten Zufallszahlengenerators randomisiert. Die Gesamtzahl der Probanden betrug 42, aufgeteilt auf 21 Probanden in der NA-UC-MSCs-Gruppe und 21 in der Placebo-Gruppe (NaCl). Sie stammen aus drei großen Krankenhäusern auf der ganzen Insel Java: dem Dr. Hasan Sadikin General Hospital in Bandung, dem Dr. Moewardi General Hospital in Surakarta und dem Dr. Sardjito General Hospital in Yogyakarta. Die Rekrutierung erfolgte vom 30. Januar bis 24. Juni 2021.

Alle Probanden, die an dieser Studie teilnahmen, hatten die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllt. Die Einschlusskriterien waren: (1) Probanden im Alter von 18–75 Jahren, bei denen anhand eines Echtzeit-Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktionstests (RT-PCR) von entweder Rachen, Sputum oder Bronchien positiv COVID-19 diagnostiziert wurde. Abstrichprobe aus der Alveolarspülung; (2) Die Probanden werden als schwere COVID-19-Patienten eingestuft; (3) Bei Aufnahme nicht mechanisch beatmet; (4) Es wurden keine weiteren Zusatzbehandlungen durchgeführt; (5) Hat der Teilnahme zugestimmt und die Einverständniserklärung unterzeichnet. Die Ausschlusskriterien waren inzwischen: (1) Schwangere, stillende Frauen oder Frauen, die ein Verhütungsprogramm durchlaufen; (2) eine Vorgeschichte oder Diagnose von Tumoren oder eine Vorgeschichte von Brustkrebs oder Eierstockkrebs bei der Mutter oder Schwester; (3) SGPT/ALT-Wert fünfmal so hoch wie die Obergrenze des Normalwerts; (4) eGFR-Wert < 30 ml/min; (5) erfordert eine invasive Beatmung; (6) Schock; (7) Komplikationen bei Organversagen; (8) hatten in den letzten drei Monaten an anderen klinischen Studien teilgenommen.

Alle in Frage kommenden Probanden (n = 42) wurden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt (Verhältnis 1:1), entweder in die Interventionsgruppe, die NA-UC-MSCs (n = 21) erhalten sollte, oder in die Placebogruppe, der NA-UC-MSCs verabreicht wurden NaCl (n = 21). Die Randomisierung erfolgte mithilfe von Blöcken (Blockgröße = 4) und die Probanden wurden von einem unabhängigen Statistiker mit einer Randomisierungssoftware (sealedenvelope.com) beiden Gruppen zugeordnet. Die Studie wurde von einem Dritten vorbereitet, der nicht für die Patientenversorgung und Datenerfassung verantwortlich ist. Alle Probanden, Prüfärzte und behandelnden Ärzte waren verblindet.

Menschliche Nabelschnüre wurden aus einem Kaiserschnitt in der Entbindungsstation eines Krankenhauses in Jakarta von einem qualifizierten Spender entnommen, der das Spenderscreening und die Tests auf Infektionskrankheiten (HIV, Hepatitis B, Hepatitis C, Syphilis, CMV IgM) und die Karyotypisierung bestanden hatte. Die menschliche Nabelschnur wurde anschließend im Regenic Laboratory PT verarbeitet, um MSCs zu erhalten. Bifarma Adiluhung, Jakarta, Indonesien, mit GMP-Standard. Die MSCs wurden mit Alpha MEM (+ GlutaMAX) + menschlichem Serum + Wachstumsfaktoren und Vitamin + Antibiotikum Antimykotikum 1 % isoliert und dann mit Alpha MEM (+ GlutaMAX) + menschlichem Thrombozytenlysat in Passage 7 passagiert. Um MSCs positiv zu identifizieren, wurden die Marker CD105, CD73, CD90 (> 95 %) und CD45, CD34, CD14, CD19 und HLA-DR (< 2 %) verwendet; sowie die adipogene, osteogene und chondrogene Differenzierung wurden getestet.

Vor der Verabreichung von MSCs oder Placebo sind Anamnese und körperliche Untersuchung [einschließlich der Dyspnoe-Skala des Modified Medical Research Council (mMRC)], routinemäßige hämatologische Tests, Tests auf Entzündungsmarker [Procalcitonin (PCT), Erythrozytensedimentationsrate (ESR), C -reaktives Protein (CRP)], Röntgenaufnahme des Brustkorbs, Atemtests [periphere Sauerstoffsättigung (SpO2), Oxygenierungsindex (PaO2/FiO2-Verhältnis), 6-Minuten-Gehtest (6 MW), Peak Exspiratory Flow (PEF)] und Bei allen Probanden wurde eine RT-PCR für SARS-COV-2 durchgeführt. Alle Probanden erhielten eine Standard-COVID-19-Therapie gemäß den nationalen Richtlinien. Darüber hinaus wurden den Probanden in der Interventionsgruppe NA-UC-MSCs auf intravenösem Weg (50 ml MSC-Suspension in 60 Minuten mit einer Spritzenpumpe) mit einer Dosis von 1 × 106 Zellen pro Kilogramm Körpergewicht im Gegensatz zu 0,9 NaCl verabreicht % in der Placebogruppe.

Das primäre Ergebnis dieser Studie war die Dauer des Krankenhausaufenthalts der Probanden.

Die sekundären Ergebnisse dieser Studie waren radiologische und klinische Indikatoren zu Studienbeginn (Tag 0–2), 15 (± 2) und 22 (± 2) Tage: (1) Brixia-Score für den radiologischen Schweregrad; (2) mMRC-Dyspnoe-Skala; (3) Oxygenierungsindex; (4) Dauer der Sauerstofftherapie (Tage); (5) periphere Sauerstoffsättigung; (6) 6-MW-Test; (7) PEF; (8) PCT; (9) ESR; und (10) CRP-Werte. Darüber hinaus wurden unerwünschte Ereignisse (AE) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) bis zum 91. Tag (± 2) seit der Randomisierung aufgezeichnet.

Zur Beurteilung der PCT-, ESR- und CRP-Werte wurden periphervenöse Blutproben entnommen. Die Blutentnahme erfolgte an den Tagen 0–2 (Grundlinie), 15 (± 2) und 22 (± 2) nach dem Eingriff. Nach der Extraktion wurden die Probenröhrchen in primären (Druckverschlussbeutel), sekundären (isolierten Flaschen) und tertiären Verpackungen (isolierte Box mit Kühlpackungen) gesichert, bevor sie schließlich transportiert wurden.

Alle Daten in diesem Versuch wurden mit der Software SPSS V.22 (IBM) analysiert. Für kategoriale Variablen wurden Analysen mithilfe des χ-Quadrat-Tests oder des exakten Fisher-Tests berechnet. Für ungepaarte kontinuierliche Größen wurde entweder ein T-Test bei unabhängiger Stichprobe (Normalverteilung) oder ein Mann-Whitney-U-Test bei unabhängiger Stichprobe (Nicht-Normalverteilung) verwendet. Darüber hinaus wurden für kontinuierliche Variablen der gepaarte T-Test (Normalverteilung) oder der Wilcoxon-Test (Nicht-Normalverteilung) durchgeführt.

Obwohl es uns nicht gelungen ist, die Verkürzung der Verweildauer schwerer COVID-19-Patienten durch die NA-UC-MSCs-Therapie nachzuweisen, haben wir festgestellt, dass es sich um eine sehr sichere Ergänzung handelt, die mindestens 91 Jahre lang zu keinen UE, auch nicht zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, führte Tage nach der ersten Dosis. Die NA-UC-MSC-Therapie senkte den Brixia-Score auch nicht auf Werte unter denen der Kontrollgruppe. Allerdings verbesserten NA-UC-MSCs die Sauerstoffsättigung der Patienten bis zum 22. Tag im Vergleich zu Placebo und führten außerdem zu einem deutlich geringeren Anstieg des PCT-Werts im Vergleich zur Kontrollgruppe. Daher sind wir zuversichtlich, dass MSC-basierte Therapien bei COVID-19 und verwandten Krankheiten von Nutzen sind, aber noch einer Feinabstimmung bedürfen, um ihr volles Potenzial auszuschöpfen. Unser Ziel ist es, diese Studie in naher Zukunft durch die Einführung neuer Verabreichungswege und die Einbeziehung von MSC-Produkten (z. B. Sekretom, extrazelluläre Vesikel (EV)) zu erweitern.

Die während der aktuellen Studie generierten und/oder analysierten Datensätze sind aufgrund vertraulicher Daten der Patienten nicht öffentlich zugänglich, können aber auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor angefordert werden.

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Diese Studie wurde durch Zuschüsse der Nationalen Forschungs- und Innovationsagentur (BRIN) Indonesien und PT unterstützt. Bifarma Adiluhung, Jakarta, Indonesien.

Badan Reset and Innovation National, Nr. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, Nr. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, Nr. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, Nr. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, Nr. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, Nr. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, Nr. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, Nr. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, Nr. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, Nr. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, Nr. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, Nr. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, Nr. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, Nr. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, Nr. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, Nr. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, Nr. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, Nr. 94/FI/P-KCOVID-19.2B3/IX/2020, PT. Adiluhung Pharma, Jakarta, Indonesien.

Abteilung für Orthopädie und Traumatologie, Sebelas-Maret-Universität-Dr. Moewardi Hospital, Solo, Indonesien

Soetjahjo Star

Abteilung für Neurologie, Fakultät für Medizin, öffentliche Gesundheit und Krankenpflege, Gadjah Mada University-Dr. Allgemeines Krankenhaus Sardjito, Yogyakarta, Indonesien

Rusdy Ghazali – Das Beste von Rusdy Ghazali

Abteilung für Innere Medizin, Sebelas Maret University-Dr. Moewardi Hospital, Solo, Indonesien

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Abteilung für Anästhesiologie und Intensivtherapie, Sebelas-Maret-Universität-Dr. Moewardi Hospital, Solo, Indonesien

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Abteilung für Innere Medizin, Fakultät für Medizin, öffentliche Gesundheit und Krankenpflege, Gadjah Mada University-Dr. Allgemeines Krankenhaus Sardjito, Yogyakarta, Indonesien

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Abteilung für Innere Medizin, Padjadjaran University-Dr. Hasan Sadikin Krankenhaus, Bandung, Indonesien

Rudi Wisaksana und Arto Yuwono Soeroto

Abteilung für Pneumologie und Atemwegsmedizin, Sebelas-Maret-Universität-Dr. Moewardi Hospital, Solo, Indonesien

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Abteilung für Anästhesiologie und Intensivtherapie, Fakultät für Medizin, öffentliche Gesundheit und Krankenpflege, Universitas Gadjah Mada-Dr. Allgemeines Krankenhaus Sardjito, Yogyakarta, Indonesien

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Abteilung für klinische Pathologie, Sebelas Maret University-Dr. Moewardi Hospital, Solo, Indonesien

Brigitte Rina Aninda Siddhartha

Abteilung für Pharmakologie und Therapie, Fakultät für Medizin, öffentliche Gesundheit und Krankenpflege, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesien

Jarir in Thobari

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Widiastuti Soewondo

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Elizabeth Henny Herningtyas

Abteilung für Anästhesiologie-Intensivtherapie, Padjadjaran-Universität – Dr. Hasan Sadikin Krankenhaus, Bandung, Indonesien

Reza Widianto Sudjud

Abteilung für Neurochirurgie, Universität Padjadjaran – Dr. Hasan Sadikin Hospital, Bandung, 40161, Indonesien

Ahmad Faried

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BS, RGM, AN und AF haben die Studie entworfen. BS als nationaler Koordinator; RGM, AN und AF als PI für jedes Zentrum; RGM, JAT und AF führten statistische Analysen durch und verfassten das Manuskript. Das BS- und AN-Team am Standort Solo besteht aus Pur., AA, BRAS und WS; Das RGM-Team am Standort Yogyakarta besteht aus Sum., Sud., JAT, EHH, IT und NRA; Das AF-Team am Standort Bandung besteht aus RW, AYS, TWM und RWS. Das Team an allen Standorten besteht mindestens aus Internisten, Pneumologen, Anästhesisten, Radiologen und klinischen Pathologen. Alle Standorte pflegten die Studiendatenbank und trugen zur Datenanalyse bei. BS, RGM und AF haben das Manuskript kritisch überarbeitet. Alle Standorte erhielten ihre eigene Finanzierung für die Studie. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt. Alle Autoren sind Mitglieder der Indonesian Medical Doctor Association for Tissue Engineering and Cell Therapy (REJASELINDO).

Korrespondenz mit Ahmad Faried.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Soetjahjo, B., Malueka, RG, Nurudhin, A. et al. Wirksamkeit und Sicherheit normoxischer allogener mesenchymaler Nabelschnurstammzellen, die als Zusatzbehandlung bei Patienten mit schwerem COVID-19 verabreicht werden. Sci Rep 13, 12520 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-39268-2

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Eingegangen: 16. November 2022

Angenommen: 22. Juli 2023

Veröffentlicht: 02. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-39268-2

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